MALFORMACIONES

Defectos del nacimiento, malformaciones congé­nitas, deformaciones y anomalías congénitas son términos que se utilizan en la actualidad para describir los defectos del desarrollo que se pre­sentan al nacer . Los defectos del nacimiento o anomalías congénitas pueden ser estructurales, funcionales, metabóli­cos, conductuales o hereditarios. Según datos de los Centers for Disease Control, en Estados Uni­dos, en 1989, la causa principal de muerte en niños caucásicos fueron defectos del nacimiento. En Estados Unidos, más de 20% de las muertes de lactantes se atribuye a defectos del nacimiento. En casi 3% de los recién nacidos se observan anoma­lías estructurales mayores (p. ej., labio leporino) y en un 3% adicional se detectan otras anomalías congénitas durante la infancia. En consecuencia, la frecuencia es de alrededor de 6% a los dos años y de 8% a los cinco años de edad.
Teratología es el estudio de todos los aspectos del desarrollo embrionario anormal, que incluyen causas y patogénesis de anomalías o defectos con­génitos. Un concepto fundamental en teratología es que ciertas etapas del desarrollo embrionario son más vulnerables a los teratógenos (p. Ej., fár­macos y virus) que otras.
Es usual dividir las causas de anomalías congé­nitas en: a) factores genéticos (p. ej., anormalida­des cromosómicas) y b) factores ambientales, como fármacos. Sin embargo, muchas anomalías comunes son causadas por factores genéticos y ambientales actuando en conjunto. Se denomina herencia multifactorial (véase más adelante) y afecta alrededor de 20 a 25% de las personas. En 50 a 60% de las anomalías congénitas se descono­cen las causas de los defectos del nacimiento.
Las anomalías (anormalidades estructurales de cualquier tipo) pueden ser únicas o múltiples y de importancia clínica mayor o menor. Las anomalías menores únicas se encuentran en alre­dedor de 14% de los recién nacidos. Estas anoma­lías (p. Ej., del oído externo o pliegue de simio en la mano) no tienen impor­tancia médica o cosmética, pero deben poner en alerta al clínico sobre la posible presencia de anomalías mayores concomitantes; por ejemplo, una arteria umbilical única indicará al médico la posible presencia de anomalías cardio­vasculares y renales.
El 90% de los niños con múltiples anomalías menores tiene una anomalía mayor concurrente. Del 3% de los niños que nacen con anomalías congénitas, el 0.7% tiene múltiples anomalías ma­yores. Casi todos estos niños mueren durante la infancia (p. Ej., los de trisomía 13). Los defectos mayores del desarrollo son mucho más comunes en embriones tempranos (10 a 15%), pero casi todos se abortan de manera espontánea. En 50 a 60% de estos últimos embriones hay anormalidades cromosómicas.
1) Malformaciones causadas por factores genéticos
Cualquier mecanismo tan complejo como la mitosis o la meiosis subyacentes pueden funcionar mal algunas veces. Carr calcula que hay anomalías cromosómicas en uno de cada 200 recién nacidos. Los complementos cromosómicos están sujetos a dos clases de cambios: 1) numéricos y 2) estructurales.
1.1) Anomalías cromosómicas numéricas.
En condiciones normales los cromosomas existen en pares; los cromosomas que constituyen un par se denominan homólogos. Así, las células femeninas contienen 22 pares de autosómas y 22 cromosomas X, y las de los varones tienen 22 pares de cromosomas y un cromosoma X y uno Y. uno de los dos cromosomas X de la mujer forma una masa de cromatina sexual que no existe en las células de los varones normales o en las mujeres a las que les falta un cromosoma sexual.
Para encontrar información sobre la existencia o la falta del cromosoma Y, y de las anomalías autosómicas, es necesario efectuar estudios cromosómicos.
Los cambios en el número de cromosomas representan aneuploidia o poliploidia.
Aneuploidia: es cualquier desviación del número diploide o de un cromosoma. Las células pueden ser Hipodiploides (por común 45) o hiperdiploides (común de 47 a 49).
Monosomía: los embriones a los que les falta un cromosoma suelen morir, de aquí que la monosomía de un cromosoma es extraordinariamente rara en las personas vivas. Aproximadamente el 97% de los embriones a los que les falta un cromosoma sexual mueren también, pero el 3% restante aproximadamente 3 de 10,000 cada mujeres nacidas, tienen características del síndrome de Turner.
Trisomía: si hay tres cromosomas en vez del par común, se denomina trisomía. La causa común de trisomía es la no disyunción, que suele dar por resultado una célula germinal con 24 cromosomas en vez de 23 y, más adelante, un cigoto con 47 cromosomas. La trisomía de los autosomas se relaciona de manera primordial con tres síndromes. La alteración más común es la célula 21 o síndrome de Down en la cual hay tres cromosomas NO. 21; trisomía 18 y la trisomía 13 a 15 son menos comunes. Se sabe que ocurren trisomías autosómicas con frecuencia creciente conforme al aumento de la edad de la madre, en particular en la trisomía 21, que se observa en uno de cada 2000 nacimientos en madres menores de 25 años, pero en uno de cada 100 en madres mayores de 40 años.
La trisomía de los cromosomas sexuales es un trastorno relativamente común, sin embargo, como no hay datos físicos característicos en el lactante o niño, rara vez se descubre antes de la adolescencia. Los factores de la cromatina sexual son útiles para descubrir algunos tipos de trisomía de los cromosomas sexuales porque hay dos masas de cromatina sexual en las mujeres XXX, y las células de los varones XXY son positi­vas a la cromatina. Las pruebas de la cromatina sexual no indican nada acerca de la existencia de un cromosoma Y extra.
Tetrasomía y pentasomía. Algunas personas, por lo general con retraso mental, tienen cuatro o cinco cromosornas sexuales. Se han notificado los siguien­tes complejos cromosómicos sexuales: en las muje­res XXXX y XXXXX; y en los varones XXXY, XXYY, XXXYY y XXXXY. Por lo general, cuanto mayor el número de cromosomas X presente, más grande la gravedad del retraso mental y del trastorno físico. Los cromosomas sexuales extra no aumentan las características mascu­linas o femeninas.
Mosaicismo. Las personas con esta alteración tie­nen dos o más líneas celulares con cariotipos distin­tos; pueden estar afectados tanto los autosómas como los cromosomas sexuales. Por lo general, las malformaciones son menos graves que en las perso­nas con monosomía o trisomía, por ejemplo, las características del síndrome de Turner no son tan evidentes en las mujeres mosaicas XO/XX como en el grupo común XO. El mosaicismo suele originarse en no disyunción durante las divisiones mitóticas de frag­mentación temprana. Se sabe que también ocurre pérdida de un cromosoma por la llamada anafase retrasada: los cromosomas se separan de manera normal, pero un cromosoma se retrasa en su migra­ción y, por último, se pierde.
Poliploidia. Las células poliploides contienen múltiplos del número aploide de cromosomas (por ejemplo, 69, 92 Y así sucesivamente). La poliploidia es una causa importante de aborto espontáneo.
El tipo más común de poliploidia en embriones humanos es la triploidia (69 cromosomas). Esta pue­de ser resultado de que el segundo cuerpo polar no se separó del óvulo o que un óvulo fue fecundado por dos espermatozoides (dispermia) casi de manera simultánea. Aunque algunos fetos han nacido vivos, todos mue­ren en unos cuantos días.
La duplicación del número diploide de cromoso­mas a 92, o tetraploidia, ocurre probablemente du­rante la preparación para la primera división de seg­mentación. Por lo normal, cada cromosoma se duplica y, a continuación, se divide en dos; así, cuando el cigoto se divide, cada blastó­mero contiene 46 cromosomas. Si los cromosomas se dividen, pero el cigoto no experimenta fragmenta­ción en esta etapa, contendrá 92 cromosomas. La división de este cigoto dará por resultado un em­brión cuyas células contienen 92 cromosomas. Los embriones tetraploides se abortan muy al principio y, a menudo, todo lo que se recupera es un saco coriónico vacío. Como este saco se deriva del cigoto, el análisis cromosómico de las células coriónicas descubre el complemento cromo­sómico del embrión que murió y degeneró.
1.2) Anomalías estructurales.
La mayor parte de las anomalías estructurales son resultado de divisiones cromosómicas inducidas por factores ambientales, por ejem­plo radiaciones, medicamentos y virus. Los tipos de anomalías resultantes dependen de 10 que ocurra con las piezas rotas.
Translocación. Se trata de transferencia de una parte de un cromosoma hacia otro no homólogo. La translocación no produce nece­sariamente desarrollo anormal. Una persona con cierta translocación, por ejemplo entre un cromoso­ma 21 y uno 15. Es normal desde el punto de vista fenotípico si solo hay otro cromosoma número 21. Estos individuos se denominan transporta­dores de translocación porque tienen tendencia, in­dependiente de la edad, a producir células germina­les con cromosomas con translocación anormal. En­tre 3 y 4 por 100 de las personas con síndrome de Down son trisomías de translocación.
Supresión. Cuando un cromosoma se rompe, se puede perder una parte del mismo. La supresión o pérdida parcial de un cromo­soma del grupo B produce el síndrome del grito de gato. Los lactantes afectados emiten un grito como el del gato, microcefalia, retraso men­tal grave y cardiopatía congénita. La única característica invariable es el retraso mental grave. Aproximadamente 1 por 100 de las personas con C.I. menor de 20 tienen una pérdida cromosómi­ca del grupo B.
El cromosoma anular es un tipo de pérdida cro­mosómica en la cual han desaparecido ambos extre­mos y las partes rotas se han unido de nuevo para formar un cromosoma en forma de anillo. Estos cromosomas anormales han sido descritos en personas con síndrome de Turner y trisomía 18.
Duplicación. Esta anomalía puede estar represen­tada como una porción duplicada de un cromosoma: 1) dentro del propio cromosoma, 2) injertada en el cromosoma, o 3) como fragmento separado. Las duplicaciones son más comunes que las pérdi­das y como no hay falta de material genético, son menos peligrosas.
Isocromosoma. Esta anomalía se produce cuando el centrómero se divide en sentido transverso en vez de longitudinal, y parece ser la anomalía estructural más común del cromosoma X.
2.) Malformaciones causadas por genes mutantes.
En la actualidad se cree que del 10 al 15% de las malformaciones congénitas son producidas por genes mutantes. Como estas malformaciones se heredan según las leyes de Mendel, se pueden hacer predicciones sobre la probabilidad de su ocurrencia en los niños afectados y sus parientes. Las mutaciones ge­néticas que producen malformaciones son mu­cho más raras que las anomalías cromosómicas numéricas y estructurales.­
Aunque muchos genes sufren mutación, la mayor parte de los mismos no producen mal­formaciones congénitas. Ejemplos de malfor­maciones congénitas hereditarias dominantes son acondroplasia y polidactilia o dedos supernumerarios. Otras malformaciones se atribuyen a herencia autosómica recesiva, por ejemplo, hiperplasia suprarrenal congénita, microcefalia y dentinogénesis imper­fecta. Los genes autosó­micos recesivos se manifiestan por sí mismo sólo cuando son homocigotos; en consecuen­cia, muchos portadores de estos genes pasan inadvertidos.
3.) MALFORMACIONES PRODUCIDAS POR FACTORES AMBIENTALES
Aunque el embrión humano está bien prote­gido en el útero, ciertos agentes, llamados tera­tógenos, pueden producir malformaciones congénitas cuando los tejidos se encuentran en desarrollo. Los órganos embrionarios son más sensibles a los agentes nocivos durante los periodos de diferenciación rápida. Como la diferenciación bioquímica precede a la dife­renciación morfológica, el periodo sensitivo de los tejidos a la interferencia precede a menudo a la etapa de su desarrollo visible. Falten describió seis mecanismos que pueden producir malformaciones congénitas: 1) muy poco crecimiento, 2) muy poca resor­ción, 3) mucha resorción, 4) resorción en localizaciones erróneas, 5) crecimiento normal en posición anormal, y 6) crecimiento local exce­sivo de un tejido u órgano.
Períodos de sensibilidad o críticos
Los trastornos ambientales durante las dos primeras semanas que siguen a la fecundación pueden interferir con la implantación del blas­tocisto, producir muerte temprana y aborto del embrión, o ambas cosas, pero rara vez producen malformaciones congénitas en los embrio­nes humanos. Los teratógenos, sin embargo, pueden causar no disyunción mitótica durante la segmentación, lo que da por resultado ano­malías cromosómicas que, a su vez, producen malformaciones congénitas.
El desarrollo del embrión se trastorna con más facilidad durante el periodo organogenéti­co, sobre todo entre los días 13 y 60. Durante este período, los agentes teratógenos pueden ser mortales, pero tienden con más probabili­lad a producir anomalías morfológicas de primer orden. Es probable que los trastornos que ocurren durante el periodo fetal produzcan defectos fisiológicos, anomalías morfológicas menores y trastornos funcionales, sobre todo el sistema nervioso central.
Cada órgano tiene un período crítico durante cual su desarrollo puede alterarse. Los ejemplos que siguen ilustran los modos los cuales los diferentes teratógenos afectan distintos sistemas orgánicos que se están desarrollando al mismo tiempo. 1) Las radia­ciones tienden a producir anomalías del sistema ­nervioso central y del ojo y retraso mental; 2) virus de la rubéola produce principalmente cataratas, sordera y malformaciones cardiacas­, y 3) la talidomida produce malformaciones esqueléticas y de otro tipo.

Teratógenos y malformaciones humanas
Para probar que un agente dado es teratógeno, debemos demostrar tanto que la frecuencia de malformaciones aumenta sobre la proporción “espontánea" en los embarazos en los que la madre está expuesta al agente (acceso prospectivo), o que el niño malformado tiene antecedentes de exposición materna al agente con más frecuencia que los niños normales (acceso retrospectivo). Es difícil considerar ambos tipos de datos de ma­nera imparcial). Las notificaciones de casos indivi­duales no son convincentes a menos que tanto el agente como el tipo de malformación sean tan raros que su aparición en varios casos se pueda juzgar como no coincidente.
MEDICAMENTOS
Alcaloides. Cafeína y nicotina no producen malfor­maciones congénitas en los embriones humanos, pero la nicotina puede afectar el crecimiento fetal. En las mujeres que fuman mucho (20 o más cigarri­llos por día) el parto prematuro es dos veces más frecuente que en las madres que no fuman, y sus lactantes pesan menos que lo normal.
Agentes andrógenos. La administración de progestógenos sintéticos para impedir el aborto ha producido masculinización de los fetos femeninos . Los preparados que se administraron con más frecuencia fueron etis­terona y noretisterona. El noretinodrel puede ser un teratógeno débil.
Antibióticos. El tratamiento con tetraciclina du­rante el segundo y tercer trimestres del embarazo puede producir defectos dentales menores (por ejemplo, hipoplasia del esmalte), coloración amari­lla parda de los dientes deciduales y crecimiento óseo defectuoso. Se ha notifi­cado la existencia de relaciones entre la administra­ción de tetraciclina y las cataratas congénitas pero no se ha podido demostrar. Se han visto algunos casos de sordera en lactantes de madres que habían sido tratadas con dosis altas de estreptomicina para la tuberculo­sis, pero las pruebas no son concluyentes. La penici­lina se ha usado con amplitud durante el embarazo y parece ser innocua para el embrión humano.
Antiepilépticos. Hay pruebas muy sugestivas de que la trimetadiona (Tridione) y la parametadiona (Paradione) producen dismorfia fetal facial, defectos cardiacos, paladar hendido y retraso del crecimiento intrauterino cuando se dan a la mujer embarazada. Otros medicamentos (Dilan­tín, Phenytoin) han producido paladar hendido. Los anticonvulsivos pueden ser teratógenos, pero en la actualidad las pruebas no son concluyentes .
Agentes antitumorales. Los productos quími­cos inhibidores del crecimiento tumoral son muy teratógenos. Busulfán y 6-­mercaptopurina administrados en ciclos alter­nos durante el embarazo han producido ano­malías múltiples graves, pero ninguno de estos medicamentos, por sí solo, parece producir malformaciones importantes. La aminopterina es un teratógeno potente que puede producir malformaciones congénitas grandes, sobre todo del sistema nervioso central. El metotrexato, derivado de la aminopterina, es también teratógeno.
Corticosteroides. La cortisona produce paladar hendido y defectos cardiacos en las cepas suscepti­bles de ratones y conejos. Los datos escasos relacionados con el ser humano sugieren que la cortisona puede ser un teratógeno débil. Warkany seña­la que hay pocas pruebas que indiquen que la cortisona produce paladar hendido o cualquier otra mal­formación en el embrión humano.
Insulina e hipoglucémicos. La insulina no es terató­gena en el embrión humano, salvo posiblemente en el tratamiento de la madre mediante convulsiones insulínicas. Los hipoglucémicos han sido culpados, pero son muy débiles las pruebas de su teratogenicidad.
Medicamentos tiroideos. El yoduro de potasio contenido en los jarabes para la tos y el yodo radiactivo (131I) pueden producir bocio con­génito. El propiltiouracilo interfiere con la formación de tiroxina en el feto y puede producir bocio.
Talidomida. Hay muchas pruebas que de­muestran que este medicamento es un terató­geno potente. Una característica del síndro­me de la talidomida es la focomelia, las malformaciones varían entre amelia, y siguen a través de etapas intermedias del des­arrollo (extremidades rudimentarias) hasta me­romelia. La talidomida produce también otras muchas malformaciones.
LSD y marihuana. En la actualidad, hay opi­niones conflictivas sobre los efectos de LSD y marihuana en el desarrollo embrionario. Se ha escrito mucho en los últimos años que sugiere que la LSD puede ser teratógena cuando se to­ma al principio del embarazo humano. Se han notificado malformaciones de las extremida­des y anoma­lías graves del sistema nervioso central. A partir de su propia inves­tigación y de una revisión de la literatura,
AGENTES INFECCIOSOS
Hay pruebas convincentes de que tres mi­croorganismos (virus de la rubéola, citomega­lovirus y toxoplasma gondii) producen malformaciones congenitas.
Rubéola (sarampión alemán). De 15 a 20 por 100 de los lactantes nacidos de madres que tuvieron rubéola durante el primer trimestre del embarazo tienen deformaciones congénitas. La tríada común de malforma­ciones está constituida por cataratas, malformaciones cardíacas y sordera, pero en ocasiones se observan las siguientes anoma­lías: coriorretinitis, glaucoma , mi­crocefalia, microftalmía y defectos dentales.
Cuanto más pronto ocurra la rubéola en el embarazo, más grande el peligro de deforma­ción del embrión. En la mayor parte de los lactantes hay malformaciones congénitas, si la enfermedad ocurre durante las primeras cuatro o cinco semanas siguientes a la fecundación; esto es comprensible porque aquí se incluyen los periodos organogenéticos más susceptibles de ojos, oídos, corazón y cerebro. El peligro de malformaciones debidas a infec­ciones durante el segundo y tercer trimestres son bajos, pero los defectos funcionales de sis­tema nervioso central y oído pueden deberse a infecciones que ocurren incluso en la vigési­ma quinta semana.
Citomegalovirus. La información con que contamos en la actualidad sugiere que la infec­ción con este virus después del primer trimes­tre (por ejemplo, después del periodo organo­genético) es una causa rara de malformaciones congénitas. Las anoma­lías atribuidas a este virus abarcan cerebro (mi­crocefalia, hidrocefalia) y ojos (microftalmía) y son resultado de trastornos de crecimiento y maduración de los órganos durante el periodo fetal. Hay pocas pruebas de que el citomegalo­virus afecte al embrión durante su periodo críti­co de organogénesis activa.
Toxoplasma gondii. Este protozoario es un parásito intracelular. Puede adquirirse de la carne comestible cruda o. mal cocida o por contacto con los animales infestados. Este ger­men puede cruzar la membrana placentaria e infectar al embrión, y, en este caso, produce cambios destructivos en cerebro y ojo que dan por resultado microcefalia, microftalmía e hi­drocefalia. No hay prue­bas de que este parásito produzca malforma­ciones durante la organogénesis en el periodo embrionario.
RADIACIONES
Las radiaciones ionizantes son teratógenos potentes. El tratamiento de las madres embarazadas durante el periodo de desarrollo embrionario con dosis grandes de rayos roent­gen y radium puede producir microcefalia, re­traso mental y malformaciones esqueléticas. Se notificó un au­mento de estas malformaciones también des­pués de la exposición materna a la radiación atómica en Japón. No hay prue­bas de que se hubieren producido malformacio­nes congénitas con dosis diagnósticas de radia­ción, pero hay motivos para preocuparse.
FACTORES MECANICOS
El líquido amniótico absorbe las presiones mecá­nicas, y protege así al embrión de la mayor parte de los traumas externos. Así, se acepta en general que son extraordinariamente raras, aunque posi­bles, las anomalías congénitas producidas. por lesio­nes externas a la madre. Rara vez luxación de cadera y pie zambo son causados por fuerzas mecánicas, sobre todo en el caso de útero malformado, pero la mayor parte de estas anomalías parece ser producida por factores genéticos.

Conclusión

Se han logrado muchos progresos en los últi­mos años en la investigación de las causas de malformaciones congénitas, pero aún faltan explicaciones satisfactorias para la mayor par­te de las mismas. Las anomalías del desarrollo pueden ser macroscópicas o microscópicas, y localizarse en la superficie o dentro del cuerpo. Algunas malformaciones congénitas son pro­ducidas por factores genéricos (anomalías cro­mosómicas y genes mutantes), y unas pocas son producidas por factores ambientales (agentes infecciosos y medicamentos teratóge­nos), pero las malformaciones más comunes probablemente son resultado de interacción compleja de factores genéricos y ambientales. Durante las dos primeras semanas del des­arrollo, los agentes teratógenos pueden matar al embrión y producir anomalías cromosómi­cas que originan las malformaciones congéni­tas. Durante el período organogenético, sobre todo entre los días 13 y 60, los agentes teratóge­nos pueden producir malformaciones congéni­tas mayores. Durante el periodo fetal, los teratógenos pueden producir anomalías morfológi­cas o funcionales menores, sobre todo de cere­bro y ojos. Sin embargo, debemos insistir en que algunos agentes teratógenos (por ejemplo, medicamentos e infecciones) pueden afectar de manera adversa al feto sin producir malfor­maciones congénitas.

Bibliografía

• Moore-Persaud : Embriología básica, 4ta edición W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pensilvania, U.S.A., 1993.
• Moore, K.: Embriología Clínica, 1ra edición, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pensilvania, U.S.A., 1973.
• LANGMAN, J.: Embriología médica, 9na edición, Buenos Aires : Médica Panamericana, cop. 2004

Anomalías congénitas del recién nacido

Las anomalías congénitas del recién nacido, a menudo referida como defectos de nacimiento, tienen una variedad de causas que van desde complicaciones en el embarazo o el nacimiento de malformaciones genéticas a las infecciones virales en el útero. En muchos casos, sin embargo, una anomalía congénita puede tener una causa conocida.

El tratamiento quirúrgico de las anomalías congénitas es de vanguardia en el Hospital de Niños de Pittsburgh de UPMC.Nuestros cirujanos pediátricos realizan muchos de los procedimientos mediante técnicas mínimamente invasivas, (toracoscópicamente o por laparoscopia), lo que permite incisiones más pequeñas, menos dolor, una cicatrización más rápida y corta duración de la estancia en el hospital cuando su estancia sea necesario. Esfuerzos de colaboración con otras subespecialidades de la pediatría en el Hospital de Niños de Pittsburgh permite que todos los pacientes reciben atención multidisciplinaria e integral.

Hospital de Niños saca el máximo partido de un enfoque de equipo multidisciplinario. Un equipo de expertos pueden incluir exámenes de diagnóstico y apoyo psiquiátrico, además de tratamientos quirúrgicos y pediátricos referidos a cirujanos generales, cirujanos plásticos y cirujanos ortopédicos, entre otros.

Pecho y el abdomen

Cirujanos generales pediátricos tratar una variedad de anomalías congénitas en el pecho y el abdomen. Estos incluyen traqueoesofágica fístula; duodenal atresia, yeyuno e íleon atresia, atresia biliar, quistes del colédoco, las duplicaciones intestinales, enfermedad de Hirschsprung; masas congénitas de pulmón, tales como CCCC, CLE y sequestion pulmonar, pectus excavatum y carinatum; gastrosquisis, onfalocele, los siameses; sacrococcígea teratoma, íleo meconial, ano imperforado y muchos otros.

Examen detallado

Cuando una anomalía congénita se descubre, un examen físico completo es importante descubrir y descartar malformaciones múltiples. Un examen detallado debe incluir:

• Cabeza, cuello y rasgos faciales
• Piel
• La pared torácica, el corazón y los pulmones
• Abdomen
• Genitales y el ano
• La columna vertebral y la espalda
• Extremidades (incluyendo manos y pies)
• Las funciones neurológicas y los reflejos

TERATOLOGÍA

El proceso de reproducción es el que asegura la continuidad de la vida en la Tierra. Los organismos poseen una gran complejidad estructural y funcional, una trama de interacciones y regulaciones que les permiten vivir en un ambiente que varía continuamente. Esa complejidad de los organismos multicelulares comienza a generarse durante el desarrollo embrionario cuando, a partir de una única célula, la cigota, se construye un organismo compuesto por millones de células que interactúan.
Parte del éxito de la supervivencia de los embriones durante su desarrollo depende de que cuenten con la información genética adecuada y un ambiente óptimo, sin influencias nocivas. Ante alteraciones en el material genético o la presencia de agentes nocivos, es probable que ocurran alteraciones en el desarrollo o malformaciones congénitas. Algunas malformaciones congénitas ocasionan la muerte embrionaria, otras no son diagnosticadas sino hasta el nacimiento y muchas no se reconocen en los neonatos, sino que se descubren en etapas posteriores de la vida.
La normalidad de un animal recién nacido depende de una correcta asociación entre sus tejidos y de que éstos constituyan órganos con capacidad de desarrollar distintas funciones. Un organismo normal es así una "sociedad multicelular" cuyos componentes son también normales e interactúan correctamente. El origen de esa "sociedad", como ya estudiamos, es, inicialmente, una célula única: la cigota. El desarrollo embrionario no es más que el paso desde el estadio unicelular hasta un estadio multicelular, donde cada componente se ha especializado. El análisis de los mecanismos biológicos implicados en la diversificación de células y de tejidos ha sido ya analizado al tratar los "mecanismos biológicos del desarrollo". Es necesario una revisión de dicho tema, así como de las características y funciones celulares, puesto que la embriogénesis normal y sus alteraciones pueden comprenderse a partir de esos contenidos.

¿Qué son las malformaciones o anomalías congénitas?
Las malformaciones o anomalías congénitas son alteraciones o defectos estructurales o funcionales presentes en el momento del nacimiento y originadas en una falla en la formación de uno o más constituyentes del cuerpo durante el desarrollo embrionario.
El término "congénitas" se refiere a las características adquiridas durante el desarrollo embrionario. Tales características pueden o no ser hereditarias. Al decir "constituyentes del cuerpo", se hace referencia a diferentes niveles de organización, desde el molecular al orgánico.
La disciplina científica encargada del estudio de las malformaciones congénitas se denomina Teratología.
El término congénito indica condiciones existentes en el nacimiento o antes que este ocurra. Excluye, por lo tanto, las anormalidades morfológicas causadas por traumatismos para los cuales se utiliza la denominación de "lesión", y los daños producidos por afecciones bacterianas o virales que se establecen una vez que el órgano ya se ha formado. Por ejemplo, un animal puede nacer con hepatitis y su hígado presentar las lesiones características. Se hablará entonces de una "enfermedad fetal" y una "lesión fetal".
Teratógenos son aquellos agentes que pueden inducir o aumentar la incidencia de las malformaciones congénitas cuando se administran o actúan en un animal preñado.
Existe la discusión sobre si toda anomalía presente al nacimiento es un "cambio teratogénico". Tradicionalmente se han diferenciado como cambios teratogénicos a aquellos producidos durante la organogénesis y cambios toxicológicos a aquellos que afectan sistemas total o parcialmente formados. Además, las muertes intrauterinas y las reabsorciones no siempre son incluidas como efectos teratológicos. Para abarcar a todas las afecciones que pueden ocurrir durante el desarrollo se ha preferido la denominación de toxicología del desarrollo o embriotoxicidad.

2. Clasificación de las malformaciones congénitas
El estudio de las malformaciones y la determinación de sus causas reviste importancia médica y económica. Se ha establecido, por ejemplo, que entre un 10 a un 12 % de lechones y un 15% de potrillos, mueren en las primeras 48 hs. de vida como consecuencia de anomalías congénitas. La incidencia de anomalías congénitas al nacimiento puede ser del 1,2 al 5,9%.
El desarrollo embrionario y fetal puede ser alterado por diferentes factores externos (radiaciones, calor, sustancias tóxicas, virus) o internos (alteraciones genéticas o cromosómicas). También los defectos congénitos pueden ser el resultado de los dos conjuntos de factores relacionados: el acervo génico (genoma) y los factores ambientales.
Malformaciones congénitas de origen genético y cromosómico
Las alteraciones en el material genético de un organismo pueden afectar a un gen (malformaciones congénitas de origen genético o puntual), a varios genes (malformaciones congénitas poligénicas), o a los cromosomas (malformaciones congénitas de origen cromosómico).
Malformaciones congénitas de origen genético
Las propiedades de una proteína dependen de la cantidad, calidad y ordenamiento de los aminoácidos que la constituyen. El orden de los aminoácidos en la molécula de proteína está determinado por los tripletes de bases en el gen correspondiente. Muchos aminoácidos pueden ser codificados por más de un triplete del ADN. Cada base puede ser sustituida por cualquiera de las otras tres pudiendo ocurrir que:

• La sustitución determine la aparición de un triplete distinto al original pero que se corresponde con el mismo aminoácido. En este caso la proteína mantendrá su secuencia normal de aminoácidos y la modificación del código genético no se hace evidente.
• Las sustitución de una base determine la aparición de un triplete que codifica un aminoácido distinto. La incorporación de ese nuevo aminoácido en la molécula proteica puede no alterar sus propiedades o bien determinar su comportamiento anormal.
• Puede ocurrir que la sustitución de una sola base convierta al triplete que normalmente se corresponde con un aminoácido, en un "triplete de terminación". En este caso, la molécula proteica codificada por el gen alterado se transcribirá únicamente hasta el lugar en que se ha formado el triplete de terminación anormal.

Errores congénitos del metabolismo
Existen muchas alteraciones ocasionadas en la presencia de anomalías enzimáticas de origen genético. Todas se originan en la presencia de un gen anormal, que determina una falla en la síntesis enzimática. Una de las alteraciones más comunes es la acumulación de una sustancia que normalmente es degradada por una enzima, o la ausencia de un producto por anormalidades en la enzima que cataliza su síntesis. La actividad enzimática depende de distintos factores, entre ellos su estructura tridimensional, condicionada por la distribución de aminoácidos a lo largo de la molécula.
¿Cómo pueden alterarse los genes?
Las anomalías genéticas aparecen como resultado del proceso de mutación. Una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN que puede determinar una modificación en los caracteres de un organismo y, si la alteración afecta al ADN de las células germinales, puede transmitirse a la descendencia (véase "radiaciones"). Existen distintas formas moleculares de las mutaciones, entre las que cabe mencionar: el reemplazo de una base por otra, la deleción de una porción de ADN, la inversión de una porción del mismo y la inserción de nuevas bases.
La causa fundamental en la producción de mutaciones son las radiaciones ionizantes (ver más adelante), pero también muchas sustancias químicas son capaces de producirlas, como también agentes biológicos.
Un gen cuya presencia determina la muerte del organismo, en una etapa temprana o tardía de su desarrollo, se denomina gen letal.
Las anomalías por causas genéticas han pasado a ocupar la atención de los veterinarios en los criaderos ante la disminución de las enfermedades infecciosas, parasitarias y nutricionales debido a los manejos y diagnósticos adecuados.
Malformaciones congénitas de origen cromosómico
Cada cromosoma está formado por numerosos genes y, como vimos, la simple sustitución de una base en un gen puede tener efectos nocivos para el organismo. La alteración de todo un cromosoma puede ser letal o causante de anomalías severas. Las alteraciones cromosómicas pueden clasificarse en: 1.- alteraciones en el número de cromosomas; 2.- modificaciones en la estructura; o 3.- mosaicos cromosómicos y quimeras.
Alteraciones en el número de cromosomas.
Las alteraciones numéricas de los cromosomas pueden implicar a los autosomas o a los cromosomas sexuales.
Alteraciones en el número de los autosomas
Al fracasar la separación de los cromosomas homólogos durante la meiosis origina gametas, y por lo tanto, cigotas, con cromosomas de más o de menos. Los organismos con un cromosoma de más se denominan trisómicos y aquellos donde falta un cromosoma se llaman monosómicos. Puede suceder que fracase la separación de un grupo completo de cromosomas, originándose una gameta con el doble del número normal de cromosomas. Si tal gameta se une con otra que contenga el número normal de cromosomas, el embrión resultante tendrá tres grupos de cromosomas homólogos en lugar de dos, denominándoselo triploide. Si se unen dos gametas con el doble del número normal de cromosomas, el embrión resultante será un tetraploide (cuatro grupos de cromosomas homólogos). Estos casos donde existen uno o más grupos adicionales de cromosomas, se conocen con el nombre de poliploides.
Alteraciones en el número de cromosomas sexuales
Cuando la falta de disyunción afecta a los cromosomas sexuales, podemos encontrarnos con machos cuya fórmula cromosómica sea "el número normal de autosomas XXY", en cuyo caso serán estériles o con hembras con "el numero normal de autosomas X0" o "el número normal de autosomas XXX". En ambos casos se trata de individuos generalmente estériles.
Modificaciones estructurales
Estas anormalidades pueden producirse durante los movimientos y cambios que sufren los cromosomas durante la meiosis. Puede ocurrir la ruptura y pérdida de una porción del cromosoma, denominada deleción. Las deleciones son así, alteraciones que consisten en la eliminación de segmentos más o menos grandes de un cromosoma. Puede ocurrir también que se duplique un segmento de un cromosoma y, por consiguiente, exista duplicación de los genes que contiene, o se puede invertir un segmento, alterando el orden de los nucleótidos.
Las traslocaciones consisten en la unión de un cromosoma o de parte del mismo, a otro cromosoma. En muchos casos la presencia de una traslocación no produce anomalías fenotípicas en un organismo, si la cantidad de material genético sigue siendo la misma. Estos casos se denominan "traslocaciones balanceadas". Si el individuo tiene traslocaciones cromosómicas en las células germinales, existe la posibilidad de que alguno de sus descendientes tengan una trisomía del cromosoma traslocado. Durante la formación de las células germinales por meiosis existen dos posibilidades. Una es que el cromosoma normal se localice en una de las gametas y el traslocado en otra. La otra posibilidad es que el cromosoma normal y el traslocado vayan a la misma gameta, originándose después de la fecundación una trisomía.
Mosaicos cromosómicos
Existen individuos cuyas células no tienen todas la misma constitución cromosómica, a estos casos se los denomina "mosaicos". Un ejemplo de individuos mosaicos se genera cuando durante la primera segmentación embrionaria se produce una falta de disyunción. Los dos blastómeros resultantes presentan distinto número de cromosomas, dándose lugar a dos linajes o líneas celulares diferentes.
Mecanismos de producción de anomalías cromosómicas
En cualquiera de las dos divisiones que conforman la meiosis puede ocurrir una falla en la separación de los cromosomas homólogos, resultando anormal la distribución de los mismos entre las células hijas. Esta anormalidad se denomina "no-disyunción" o "no-separación". Por ejemplo, si se produce no-disyunción en un cromosoma durante la espermatogénesis, el resultado final será la producción de dos espermatozoides que carecen de ese cromosoma y dos que lo contienen por partida doble. Si uno de los espermatozoides que posee el cromosoma excedente fecunda a un ovocito normal, la cigota resultante será trisómica.
Las anomalías cromosómicas que ocurren después de la fecundación tienen una elevada probabilidad de originar individuos con un mosaico cromosómico. La falta de separación de cromosomas puede ocurrir en cualquiera de las divisiones mitóticas, por ejemplo durante la segmentación. Es improbable que la anomalía ocurra en todas las células embrionarias o blastómeros. Si afecta a algunas de ellas, pueden originarse tres líneas celulares distintas: las normales, las trisómicas y las monosómicas. En muchos casos estas no son capaces de sobrevivir, por lo que el embrión resulta ser un mosaico conformado por células normales y trisómicas.
Las quimeras son embriones resultantes de la fusión de dos embriones de constitución cromosómica distinta. Experimentalmente se ha logrado la fusión de blastocistos de mamíferos. Estos embriones logran desarrollarse normalmente, aunque si uno de los componentes es XX y el otro XY se presentan cuadros de intersexualidad.
En los terneros normales la identificación cromosómica de las hembras es 60XX y de los machos 60 XY. Pero en algunas hembras, llamadas freemartin se encuentra una mezcla de 60XX en algunas células y 60XY en otras. Estos casos se han observado en hembras mellizas de un macho cuando se han fusionado sus circulaciones placentarias. También se supone que. En caso de gestación única, ocurrió fusión de embriones tempranos. Este tipo de quimeras se han observado también en cerdos, cabras y ovejas.
Las causas de anomalías cromosómicas
Se ha establecido una correlación entre la edad de la madre en el momento de la concepción y la aparición de algunas anomalías cromosómicas. En el caso de la especie humana se han observado trisomías de los pares autosómicos 13 y 18 y de los cromosomas sexuales en gametas o embriones de individuos mayores de 40 años.
La irradiación del organismo es otra causal de anomalías cromosómicas. Experimentalmente, se han irradiado células in vitro durante la etapa G1 del ciclo y las mismas han desarrollado anomalías al llegar a la fase M, es decir, cuando se dividen. Se supone que estas anomalías reflejan alteraciones físico-químicas en los cromosomas, que impedirían su separación normal durante la mitosis.
Las sustancias químicas que interfieren en la síntesis de ADN y alteran su estructura producen también anomalías cromosómicas. Los virus son capaces de provocar rupturas de cromosomas.
3. Causas ambientales de malformaciones congénitas
Se indicó anteriormente que las mutaciones pueden producirse espontáneamente o bien ser inducidas. En este último caso, los agentes que provocan mutaciones se denominan mutágenos y se clasifican en:
a.- agentes de tipo físico, como las radiaciones alfa, beta, gamma, X, ultravioleta, etc., los cuales producen rupturas o lesiones cromosómicas.
b.- agentes de tipo químico, como algunas sustancias del humo del cigarrillo, drogas y componentes vegetales.
c.- agentes de tipo biológico, como ciertos virus que afectan al material genético de la célula a la que parasitan.
d.- agentes nutricionales y metabólicos.
e.- reacciones de autoinmunidad.
f.- factores asociados a la edad materna.
A los agentes productores de mutaciones y que se ubican u originan en el ambiente externo al embrión se los denomina agentes teratogénicos ambientales.
Características de los agentes teratogénicos ambientales
1.- los agentes teratogénicos pueden afectar al embrión directamente, o hacerlo a través de modificaciones en la madre o en la placenta.
La placenta es el órgano que vincula al organismo en desarrollo con la madre y, a través de ella, con el ambiente exterior. El embrión se nutre y elimina los productos de su metabolismo mediante el pasaje de moléculas por la placenta. Existen sustancias tóxicas que atraviesan la barrera placentaria y actúan directamente sobre el embrión. También se han encontrado otras sustancias que alteran la circulación placentaria y provocan alteraciones fetales sin necesidad de ingresar en el cuerpo del organismo en desarrollo. Se ha postulado que algunos agentes teratogénicos podrían afectar al embrión mediante la producción de alteraciones en el metabolismo de la madre.
Los agentes teratogénicos ambientales pueden ser inocuos para la madre.
Muchos medicamentos no producen efectos indeseados en los adultos pero son teratogénicos. La mayor susceptibilidad de los embriones a la acción tóxica de agentes ambientales se explica sobre la base de dos mecanismos: 1- los embriones son más "inmaduros", desde el punto de vista metabólico, que los adultos. Por ejemplo, sólo una fracción reducida de enzimas hepáticas encargadas de eliminar drogas están presentes en los organismos en desarrollo. 2- una alteración metabólica mínima, que en un adulto causa un malestar "pasajero", puede interferir en el embrión con un mecanismo del desarrollo, causando un daño irreversible.
El período de desarrollo en que un agente teratogénico actúa sobre el embrión determina cuáles son los órganos afectados.
Los mecanismos del desarrollo que participan en la formación de un organismo son similares y dependen del metabolismo celular. Si una sustancia que bloquea caminos metabólicos necesarios para la división celular es administrada durante un período del desarrollo, se afectarán aquellos órganos para los cuales las mitosis, en ese momento particular, sean imprescindibles. De esto puede deducirse que la mayor parte de los agentes teratogénicos producen distintas malformaciones según el momento del desarrollo en que actúan.
Una misma malformación congénita puede ser producida por distintos agentes teratogénicos ambientales.
Si un proceso metabólico es imprescindible para el desarrollo de un órgano embrionario, cualquier agente ambiental que lo altere producirá una anomalía en ese órgano.
La teratogenicidad de un agente ambiental depende de la dosis administrada a la madre.
Experimentalmente se observa que cualquier droga, en dosis alta, produce malformaciones congénitas.
La acción teratogénica de un agente ambiental depende de la "constitución genética" del organismo sobre el que actúa.
Al administrarse una sustancia teratogénica en animales de laboratorio se comprueba que, en determinadas dosis, ésta produce malformaciones sólo en el 50% de los embriones (dosis teratogénica 50). Cuando se ensaya una droga teratogénica en distintas especies se observa que la sensibilidad de la droga es diferente para cada una de ellas. Existen individuos con deficiencias enzimáticas que los hacen particularmente susceptibles a los efectos de una sustancia.
Los efectos de un agente teratogénico pueden pasar desapercibidos en el momento del nacimiento.
Algunas malformaciones congénitas visibles exteriormente o que producen alteraciones funcionales series, son detectadas al nacimiento. Muchas otras son diagnosticadas durante los períodos posteriores. Por ejemplo, ciertas lesiones cerebrales se detectan en la madurez por fallas en la conducta (maduración neurológica).
No existen períodos del desarrollo en que el embrión esté libre de ser afectado por agentes teratogénicos.
El período más sensible a la acción de agentes teratogénicos se corresponde con las primeras etapas del desarrollo y, principalmente, de la organogénesis. Sin embargo, algunas sustancias son teratogénicas en las etapas más avanzadas.
Los agentes teratogénicos ambientales pueden producir fenocopias, es decir, anomalías congénitas idénticas a las originadas por genes anormales.
Si una anormalidad en el gen A determina la ausencia de la enzima B, esta ausencia puede causar una malformación a través de la falta de síntesis de la sustancia D, a partir de un precursor C. la presencia de un agente capaz de inhibir a la enzima B produce igual efecto, a pesar de que la enzima se haya formado normalmente.
Agentes teratogénicos ambientales
Radiaciones
Las radiaciones ionizantes se clasifican en dos categorías. La primera son las ondas electromagnéticas (radiaciones gamma y
rayos X), y la segunda son las corpusculares (radiaciones alfa, los neutrones y las radiaciones beta). Se las denomina ionizantes porque, al actuar sobre la materia, producen impactos en los átomos que la constituyen, expulsando de los mismos protones o electrones, alterando así el balance de cargas que normalmente mantiene a los átomos en un estado de neutralidad eléctrica. Cuando una radiación altera alguno de los átomos que constituyen una molécula proteica, determina su ionización y la molécula se vuelve extraña para la célula. Los efectos nocivos dependen de la cantidad de radiación recibida. Si es baja, probablemente afectará a pocas proteínas y la célula pondrá en acción mecanismos reparadores, siendo el daño reversible. Existe así un "umbral" que deberá ser sobrepasado para que el daño sea irreversible. Otro tipo de molécula para cuya alteración no existe un umbral es el ácido desoxirribonucleico (ADN). Si el impacto de la radiación provoca la ruptura en un cierto lugar de la molécula, esta puede, en ciertos casos, repararse completamente. Pero esa reparación puede producirse de manera errónea. Por ejemplo, que las dos hélices se unan entre sí de manera cruzada, alterándose el código genético, lo que implicará una alteración en la proteína codificada por ese segmento. Toda alteración en el código lleva a la aparición de genes anormales.
La tríada clásica de las anomalías por radiación en los animales domésticos incluye: 1- retardo del crecimiento intra o extrauterino, 2- muerte embrionaria, fetal o neonatal y 3- malformaciones congénitas. El sistema nervioso central es la estructura más afectada en los mamíferos.
Agentes químicos
Los agentes químicos constituyen el grupo de teratógenos potenciales más amplios, tanto como agentes terapéuticos como ambientales. En general, las dosis terapéuticas no ocasionan alteraciones.
La exposición a sustancias tóxicas como el selenio, la toxina tetánica, las sulfonamidas (antibióticos), producen aumento de anomalías congénitas. Existen vegetales que, al ser consumidos por hembras gestantes, producen anomalías. Por ejemplo el Veratrum californicum produce malformaciones craneales y cerebrales. En bovinos se han observado crías nacidas con deformidades de la columna vertebral y de las articulaciones del carpo y del tarso como consecuencia del consumo de cicuta (Conium maculatum) por sus madres entre los días 55 y 75 de gestación.
Agentes infecciosos
Los virus. Los virus pueden afectar a las células de dos maneras distintas. Por una parte, pueden proliferar dentro de las células produciendo su ulterior ruptura y, por otra, incorporar su información genética, determinando la síntesis intracelular de proteínas que conducen a una alteración del metabolismo. Un requisito para que los embriones resulten afectados por los virus es que en la madre se produzca una "viremia", es decir una generalización de la infección por virus. Existen casos donde los virus no provocan alteraciones en la madre y, sin embargo, afectan gravemente al embrión. La determinación del origen viral de una alteración en los embriones puede hacerse únicamente mediante aislamiento del virus de los tejidos embrionarios o por medio de estudios serológicos.
Las infecciones parasitarias. El caso más conocido es el de la toxoplasmosis. Este parásito ocasiona, al afectar a mujeres embarazadas, casos de retardo mental.
Factores nutricionales y endócrinos
La nutrición materna tiene un importante efecto sobre el desarrollo prenatal. La carencia de vitamina A (avitaminosis A), genera labio leporino, defectos oculares, cardiovasculares, urinarios y genitales en cerdo, ratas y conejos. La hipervitaminosis A, produce malformaciones en hamster, conejo, cobayo, rata, ratón y cerdo. La deficiencia de vitamina D ocasiona alteraciones esqueléticas y anormalidades dentarias.
La carencia de yodo en la dieta causa "cretinismo". La glándula tiroides comienza a acumular yodo hacia mediados de la gestación. Ese mineral llega al embrión a través de la placenta y, si su concentración es baja en la sangre materna por carencia nutricional, también será deficiente en el embrión. Esto ocasiona carencia de producción de hormonas tiroideas que determinan retardo mental y enanismo.
Muchas alteraciones en el desarrollo se encuadran dentro de las denominadas "malformaciones de causa multifactorial". Esta denominación indica que no es un único gen o un cromosoma alterados los responsables de su aparición, sino la acción conjunta de varios genes diferentes sobre los que actúan factores ambientales desencadenantes.
Temperatura ambiental
La hipertermia en los animales domésticos preñados es causa de anomalías del sistema nervioso central y del ojo. Entre las causas ambientales que conllevan hipertermia está el encerrar a una hembra preñada en un auto expuesto al sol. Las enfermedades febriles durante la preñez también constituyen un riesgo de embriotoxicidad.
La hipotermia experimental en ratas, ratones y hamsters gestantes ocasiona defectos en el sistema nervioso central y el desarrollo esquelético.
La contaminación ambiental
La contaminación del ambiente producida por los residuos resultantes de procedimientos industriales, acumulación de productos de combustión, uso indiscriminado de plaguicidas, etc. Se está constituyendo en uno de los problemas principales para todas las especies. Si bien no se ha determinado para la mayoría de los agentes contaminantes un efecto teratogénico, no es ilógico suponer que lo tengan.4. Mecanismos de producción de anomalías congénitas en los animalesEn párrafos anteriores se han planteado las causas primarias que generan malformaciones, señalándose a los factores genéticos, ambientales o su acción conjunta. Los mecanismos mediante los cuales esos factores pueden alterar el desarrollo normal de un embrión son los mismos que determinan dicho desarrollo. Como ya hemos estudiado, existen cinco mecanismos básicos para la embriogénesis: inducción, diferenciación celular, muerte celular, crecimiento y motilidad celular.

1. Fallas en la inducción: muchos componentes embrionarios se desarrollan por la acción inductora de estructuras preexistentes. El mecanismo de inducción puede fallar de dos maneras, por carencia o por exceso.

• Ausencia o carencia de inducción: el nuevo componente (órgano) no se forma. A esta alteración se la denomina agenesia. Cuando la falta de inducción no es completa, puede ocurrir que el órgano inducido inicie su desarrollo, siendo una estructura parcial y dando lugar a una disgenesia.

Ejemplo: normalmente, la notocorda ejerce un efecto inductor sobre el ectodermo suprayacente, causando su transformación en neuroectodermo. La parte cefálica de este neuroectodermo dará origen al encéfalo. Si está ausente la acción inductora de la notocorda en el extremo cefálico del embrión, se producirá agenesia encefálica o "anencefalia".

• Exceso de inducción: si el órgano o estructura inductora ejerce su acción de manera exagerada o se presenta por duplicado, se produce una duplicación del órgano inducido.

Ejemplo: existe un par de conductos, denominados conductos ureterales, que inducen a un área del gononefrótomo a diferenciarse en los riñones (derecho e izquierdo). Si por alguna razón, el conducto ureteral derecho se presenta doble, inducirá a la formación de dos riñones de ese lado del cuerpo, generándose una "duplicación renal".

1. Fallas en la muerte celular: la ocurrencia normal de muerte celular durante el desarrollo es un mecanismo genéticamente programado denominado apoptosis. Muchos conductos embrionarios presentan, en alguna etapa de su desarrollo, un fenómeno de multiplicación de sus células de revestimiento interno, el cual conduce a la obliteración o el cierre temporario de su lumen. Normalmente ocurre apoptosis de muchas de las células que proliferaron y la luz del conducto reaparece. Una anomalía es que la muerte no ocurra o lo haga de manera incompleta. En el primer caso, la luz del conducto no reaparece, quedando éste obliterado totalmente y produciéndose una malformación denominada atresia. Cuando la apoptosis es incompleta, la luz del conducto es menor que la normal y a dicho estrechamiento se lo denomina estenosis.Ejemplo: la luz del tubo intestinal de los embriones presenta áreas cerradas por la proliferación celular que se reabren durante la gestación. Si la reapertura no ocurre se genera una "atresia intestinal", y si la apertura es incompleta, una "estenosis intestinal".
2. Fallas en el crecimiento: durante la morfogénesis de un organismo acontecen cambios de forma y posición que pueden, primariamente, atribuirse a ritmos de divisiones mitóticas diferentes para distintos grupos celulares. De esta manera ocurre un crecimiento diferencial de los componentes del embrión. Pueden ocurrir alteraciones en el crecimiento global de un órgano, conducentes a que el mismo sea demasiado grande o pequeño. En el primer caso se antepondrá el prefijo "macro-", y en el segundo "micro-".Ejemplo: si la lengua crece exageradamente se habla de "macroglosia", y si es menor que lo normal, se trata de "microglosia".
   Otra forma de alteración del crecimiento es una falla en la coordinación de la velocidad en que ocurre.
   Ejemplo: el paladar se forma a partir de dos esbozos que crecen desde los laterales de la región dorsal de la boca hasta fusionarse en la línea media del techo de la boca. Si los esbozos crecen más lentamente que lo normal, el rápido crecimiento del resto de la cabeza conduce a una falta de fusión en la línea media de los dos procesos, resultando una malformación llamada "fisura palatina".
   Algunos cambios de posición de los órganos en el cuerpo se dan como resultado del crecimiento diferencial de las regiones corporales. Si los órganos no ocupan el lugar anatómico normal, se habla de ectopía.
   Ejemplo: los riñones se forman inicialmente en la región pélvica y, por crecimiento diferencial de la región abdominal, terminan ocupando una posición lumbar. Cuando falla su desplazamiento ocurre la "ectopía renal".
3. Fallas en la motilidad celular: el desplazamiento de grupos celulares durante el desarrollo es un fenómeno común. Las células migrantes constituyen factores inductores de los tejidos a los que llegan o de los órganos de los que son vecinas en su posición definitiva. Cuando no ocurre la migración de células está ausente el componente u órgano inductor, generándose una agenesia o una disgenesia.Ejemplo: las células germinales primitivas o gonocitos (precursoras de las gametas) se originan fuera del cuerpo embrionario, a nivel del endodermo del saco vitelino. Durante el desarrollo migran hacia unas estructuras denominadas crestas genitales en el interior de la cavidad abdominal y allí inducen a los tejidos circundantes a la formación de la gónada. Si tal migración no ocurre, se presenta una anomalía llamada "agenesia gonadal".
4. Fallas en la diferenciación celular: los mecanismos biológicos de inducción, migración, muerte celular y crecimiento son considerados como aspectos de la diferenciación celular. Las fallas más notorias en la diferenciación celular son aquellas donde:

• Se ve alterado el funcionamiento celular. Tales serían los casos de células encargadas de elaborar sustancias con función hormonal y que, por distintos motivos no elaboren o no liberen al medio su producción.
• Se ve alterada la capacidad de respuesta celular. En estos casos las células que deberían responder ante el estímulo de un agente inductor no lo hacen.

Ejemplo: en los testículos se presentan unas células (células intersticiales o de Leydig) responsables de la elaboración de hormonas denominadas andrógenos. Las demás células de la gónada y de los órganos accesorios deben responder a la acción inductora de los andrógenos para diferenciarse correctamente. Si estas células son incapaces de responder al estímulo hormonal, se presenta una anomalía conocida como "síndrome del testículo feminizante".
5. Interacciones entre causas y mecanismos en las anomalías congénitas
Los factores genéticos y ambientales se pueden combinar para determinar la aparición de anomalías. Por ejemplo, agentes ambientales como las radiaciones, la anoxia, las drogas antimetabólicas, los virus y los anticuerpos producen la muerte de grupos celulares o interfieren en el metabolismo celular, reduciendo las mitosis de las estructuras en crecimiento. Las anomalías congénitas producidas por la interacción de genes anormales y agentes ambientales perjudiciales se denominan "de causa multifactorial" o "multifactoriales".
Los factores genéticos actúan de manera más generalizada que los ambientales. Dado que los genes controlan la síntesis de proteínas y a través de ellas gobiernan la vida celular, es evidente que la alteración en uno o más genes habrá de interferir en cualquiera de los cinco mecanismos biológicos del desarrollo. Por ejemplo, la síntesis de sustancias inductoras, la de componentes estructurales para la diferenciación celular, los componentes metabólicos que desencadenan la muerte celular, las características físico-químicas de las membranas que dirigen la migración de células y las proteínas contráctiles que la facilitan, la duración del período G1 de la mitosis, son todos aspectos de la actividad celular regulados por genes.
Alteraciones en el desarrollo de los animales domésticos asociadas con anomalías congénitas
Interrupción de la gestación o aborto: se denomina aborto a la expulsión del embrión o feto durante el período del desarrollo en el que todavía no es viable. Cuando el feto es expulsado en un período en que puede sobrevivir se habla de parto prematuro.
Los abortos espontáneos se producen generalmente en el primer tercio de la gestación y suelen corresponderse con embriones o fetos que presentan malformaciones. También existen factores ambientales que desencadenan abortos espontáneos, tales como traumatismos, infecciones, deficiencias nutricionales y alteraciones endócrinas de la hembra gestante. Estos factores pueden actuar directamente sobre el feto o alterando las condiciones necesarias para su supervivencia (aporte de oxígeno, nutrientes, etc.).
Existen casos donde el embrión queda retenido en el útero por períodos más o menos largos. En estos casos puede ocurrir que el feto y sus envolturas adquieran consistencia dura, conformando una estructura denominada litopedion, o de aspecto laminar: feto papiráceo.
Diagnóstico de enfermedades congénitas en los animales domésticos
El veterinario debe resolver dos problemas principales en el terreno de las enfermedades congénitas. El primero es determinar o diagnosticar si una enfermedad presente en un neonato se debe o no a la transmisión de genes, y el segundo problema es lograr seleccionar a los progenitores para reducir la frecuencia genética de la anomalía.
Cuando se examina una serie de casos de una enfermedad que son bastante semejantes como para sugerir que tienen la misma causa, no es sencillo determinar en qué momento se hace evidente que dicha causa es hereditaria, o al menos aseverarlo con exactitud. Recordemos que muchas alteraciones congénitas pueden deberse a agentes ambientales y ser semejantes o idénticas a anomalías hereditarias.
Sabemos ya que los genes condicionan la estructura y función de los organismos en diferentes formas. Recordemos que:

• Si la alteración es estructural, se observan deformidades congénitas.
• Si la alteración es funcional, una o más funciones orgánicas se alteran aunque no se observen o detecten inicialmente alteraciones morfológicas.

Formas menos "simples" que las anteriores implican los casos donde se presenta susceptibilidad a padecer determinadas enfermedades. Así, en la raza de caballos árabes, los potros pueden morir al contraer una neumonía viral, pero la causa real de la muerte es una inmunodeficiencia heredada.
Rasgos indicadores de enfermedades hereditarias
1.- Aumento gradual de la cantidad de casos en un período de años, suponiendo que se conservan los reproductores o sus descendientes.
2.- Aparición súbita de un nuevo padecimiento que acompaña a la introducción de un nuevo reproductor.
3.- Nivel de parentesco en el grupo de animales. Los animales pertenecientes a una población emparentada son más propensos a presentar anomalías hereditarias.
4.- Los animales pura sangre son los más frecuentemente afectados ya que su genoma es más estandarizado. Por ejemplo en la raza Hereford se seleccionaron animales de cuernos cortos y se dio lugar a enanismo.
5.- Identidad del defecto en varios animales. Aunque puede haber variación en la gravedad de la lesión, las mismas lesiones deben estar presentes en todos los casos. Se presenta siempre mayor variación cuando los defectos son por causas ambientales.
Detección de la teratogenicidad de un agente ambiental
Entre 1959 y 1962, se produjo en varios países, principalmente europeos, una "epidemia de malformaciones congénitas" que afectaba principalmente a las extremidades. En 1959, en Alemania, se produjeron 17 casos de focomelia; en 1960, 126 casos y en 1963, 477 casos. La focomelia era, hasta entonces, una malformación poco común. Tras detallados interrogatorios a las madres de los chicos malformados e investigación de sus registros farmacológicos, se determinó que el 90% de ellas había consumido una droga denominada Talidomida. Las autoridades sanitarias dieron el alerta y la droga fue retirada del mercado. Como se esperaba, al año siguiente los registros de nacimientos con focomelia disminuyeron a sus niveles históricos.
El "episodio talidomida" dejó una serie de enseñanzas en la medicina:
a.- La teratogenicidad de dicha droga no se detectó sobre la base de un aumento en el conjunto de malformaciones congénitas, sino exclusivamente por la aparición frecuente de una malformación rara. Si la talidomida no hubiera producido anomalías en los miembros sino alteraciones auditivas, intestinales, cardíacas, etc., es muy probable que su capacidad teratogénica no hubiera sido descubierta. ¿Cuántos medicamentos capaces de producir malformaciones "comunes" se utilizan en las prácticas médicas? ¿Cómo prevenir sus potenciales efectos nocivos?.
b.- la Talidomida era administrada a las mujeres embarazadas por sus médicos. Ningún médico individualmente descubrió que las malformaciones en los recién nacidos podían atribuirse a la droga en cuestión, sino que, al observarse en distintas ciudades el aumento estadístico de malformaciones en los miembros se llevó adelante una investigación epidemiológica.
El episodio talidomida planteó la necesidad de ensayar en animales de laboratorio todos los medicamentos, antes de utilizarlos en mujeres embarazadas. En algunos países, como Estados Unidos e Inglaterra, se introdujeron reglamentaciones sobre el control de la industria farmacéutica. Los estudios de detección de teratogenicidad que deben hacerse antes de comercializar una droga exigen, en algunos países, su ensayo con al menos dos especies animales distintas (ratones, ratas, cobayos, conejos y, en algunos casos, monos). La droga debe administrarse durante el período de organogénesis propio de cada especie y los fetos deben extraerse y efectuarse estudios morfológicos externos, viscerales y esqueléticos. En algunos casos se incluyen estudios posnatales (desarrollo de reflejos y análisis de comportamiento) y estudios de fertilidad en machos y hembras.
Se han postulado criterios sobre la base de los cuales se podrían extrapolar a la especie humana los resultados obtenidos experimentalmente en animales de laboratorio. Algunos de tales criterios son:
1.- si una droga no determina la producción de malformaciones congénitas cuando se la administra a dos especies animales en dosis tóxicas para la madre, su utilización en la mujer embarazada podría considerarse segura.
2.- si una droga determina la producción de malformaciones congénitas en dos especies animales cuando se la administra en dosis menores que aquellas que son tóxicas para la madre, no debe ser utilizada durante el embarazo.
3.- el coeficiente teratogénico se define como la relación entre la "dosis letal 50" para la madre y la dosis teratogénica para el
feto. Si esta última es mucho menor que la dosis tóxica para la madre, la droga no debe utilizarse. El valor máximo normal del coeficiente teratogénico se ha establecido en 10 (significa que la dosis tóxica para la madre es 10 veces mayor que la dosis teratogénica para el feto).
4.- no todas las especies responden igual ante una misma droga. Por ejemplo, la talidomida no causa malformaciones en las ratas de laboratorio aún con dosis exageradamente altas. Así se postula que los resultados obtenidos en una determinada especie son solamente válidos para ésta, y que de ninguna manera pueden extrapolarse en forma absoluta (con el 100% de certeza) a otra especie.
La teratología experimental no se limita a determinar si una droga produce malformaciones en una o más especies animales, sino que también investiga los mecanismos a través de los cuales se alteran los procesos de desarrollo.
Tipos de estudios estadísticos de teratogenicidad
Existen dos tipos de estudios estadísticos que pueden utilizarse para detectar la teratogenicidad de agentes ambientales: los prospectivos y los retrospectivos.
1.- Estudios prospectivos. Consisten en administrar una determinada droga a hembras gestantes y comprobar los efectos de la misma en los fetos, en los neonatos o durante la vida adulta.
2.- Estudios retrospectivos: son utilizados para detectar si algún tratamiento ya aplicado en hembras gestantes ha producido un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas. Estos estudios parten de un hecho consumado e investigan sus efectos en una población. En este tipo de estudios se buscan pruebas acerca de las condiciones del ambiente durante el período de gestación, a fin de determinar si alguna toxina, una deficiencia nutricional o una infección pudo haber ejercido influencia durante la gestación.
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